北京大学最新Cell论文：开发出阿尔茨海默病新疗法

学习通常指知识的获取，记忆则是保留信息的能力，这两项是人类大脑的基本功能，受特定脑区神经递质/神经肽信号的调控。这些神经递质/神经肽的耗竭或其受体表达的减少，尤其是在老年人中，可能会导致记忆障碍。

胆囊收缩素（CCK）是大脑中含量最丰富的神经肽之一，分布于新皮质、杏仁核、丘脑、海马体和内嗅皮质（EC）。CCK 参与神经递质传递，并调控许多大脑功能，如情绪、学习和记忆、焦虑以及恐惧。重要的是，内嗅皮层是富含 CCK 的大脑区域，它充当海马体与新皮质之间信息传递的中介。CCK 通过与 B 型胆囊收缩素受体（CCKBR）的特异性结合发挥核心作用，这一作用不仅对长时程增强（LTP）至关重要，并对于声音 - 声音联想记忆也很重要，这是学习和记忆的一个重要方面。

然而，大脑中有多种 CCK 亚型，它们能够激活多种 G 蛋白亚型信号，包括但不限于 Gs、Gq 和 Gi，其中硫酸化 CCK8（CCK8s）最为丰富。此前的研究显示，外源性 CCK8s 能够显著改善老年大鼠的空间学习记忆能力，这提示了调控 CCK 信号通路有治疗阿尔茨海默病的潜力。

2025 年 11 月 20 日，北京大学基础医学院/山东大学高等研究院孙金鹏教授，香港城市大学贺菊芳教授，及北京大学张勇教授，铁璐副教授，香港中文大学（深圳）杜洋教授，首付医科大学北京宣武医院唐毅主任等人，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer's disease treatment 的研究论文。

该研究阐释了胆囊收缩素 B 受体（CCKBR）下游不同 G 蛋白信号通路在阿尔茨海默病进程中的功能，解析了内源性激动剂 CCK8s 激活 CCKBR 不同 G 蛋白（Gs、Gq、Gi）的分子机制，揭示了 CCKBR 信号偏向性的分子生物学基础，进而成功设计出具有治疗潜力的 Gq 偏向性激动剂——3r1，通过动物模型与转录组阐明了 3r1 可通过 CCKBR-Gq-Plcb4-Adam10 信号轴抑制神经/突触损伤，清除 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，为阿尔茨海默病的精准治疗提供了新策略。

在内嗅皮层（EC）中表达的 B 型胆囊收缩素受体（CCKBR），在记忆和学习中发挥着重要作用。

在这项最新研究中，研究团队发现，CCKBR 的 Gs 和 Gq 信号通路（而非 Gi 信号通路）对阿尔茨海默病（AD）的治疗有益。而在临床上，病情更严重的阿尔茨海默病患者与 CCKBR 较低的 Gq 活性相关。CCKBR 与内源性激动剂 CCK8s 以及 3 种不同 G 蛋白亚型（Gs、Gq、Gi）的复合物的冷冻电镜结构表明，不同的受体构象有助于选择性 G 蛋白偏向性。

利用这些结构见解，研究团队理性开发了合成的 CCKBR 激动剂，包括一种偏向 Gi 的激动剂 z-44 和一种偏向 Gq 的激动剂 3r1。

值得注意的是，3r1 能够穿越血脑屏障，显著减缓了 5×FAD 阿尔茨海默病小鼠模型的认知衰退、改善了其空间学习和记忆能力，促进了海马体长时程增强（LTP），减少了 Aβ 斑块沉积以及 Tau 蛋白磷酸化。表明了靶向 CCKBR 的 Gq 偏好性激动剂 3r1 具有改善阿尔茨海默病相关认知障碍的治疗潜力。

进一步机制研究显示，3r1 通过激活 CCKBR 的 Gq 通路来上调 α 分泌酶（ADAM10）和钙信号分子 PLCB4 的表达，以促进长时程增强（LTP），从而发挥神经保护作用，进而揭示了一条全新的 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信号轴，发挥着促进神经健康的作用。

该研究的核心发现：

CCKBR 是阿尔茨海默病的一种可成药靶点，具有有益的 Gq 偏向性信号转导作用；

不同的信号转导分子与 CCKBR 结合，并重塑配体口袋以决定信号偏向性；

基于结构设计的 3r1，是一种治疗阿尔茨海默病的可穿透血脑屏障的 CCKBR 激动剂；

CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信号通路促进神经健康。

总的来说，这项研究表明，靶向 CCKBR-Gq 信号通路的合成偏向性激动剂对阿尔茨海默病具有治疗潜力。